Pseudomonas aeruginosa: actualités microbio-cliniques
JOURNEE DU 2004/02/12
Pseudomonas aeruginosa: actualités microbio-cliniques
Résumé :
La résistance naturelle de Pseudomonas aeruginosa et la multiplicité des mécanismes de résistances acquises sont responsables d'inadéquations thérapeutiques fréquentes. En réanimation le risque est encore plus accru du fait de la gravité des patients et leur particularité pharmacodynamique. Nous proposons une revue de la littérature faisant suite à la soirée des Réunions en Réanimation consacrée au sujet et animée par le Pr B Schlemmer et Mme le Pr MH Chanoine-Nicolas. Nous faisons le point sur l'état actuel de la résistance, les risques d'émergence de mutants résistants sous traitement, le rôle de la bithérapie dans l'amélioration du pronostic des patients et les modalités thérapeutiques.
Introduction :
Les infections à Pseudomonas aeruginosa surviennent essentiellement en réanimation et plus particulièrement chez des patients immunodéprimés. Pseudomonas aeruginosa occupe la cinquième place parmi les espèces responsables d'infections nosocomiales aux Etats-Unis (1). En Europe Pseudomonas aeruginosa occupait la deuxième place après Staphylococcus aureus parmi les espèces responsables d'infections nosocomiales en réanimation.
Malgré les différents progrès thérapeutiques, la mortalité des infections à Pseudomonas aeruginosa reste élevée oscillant aux alentours de 30%. Ces chiffres de mortalité sont largement expliqués d'une part par, la gravité des maladies sous jacentes des patients et d'autre part par les difficultés thérapeutiques engendrées par cette bactérie(2).
En effet les infections à Pseudomonas aeruginosa concernent essentiellement les patients de réanimation et immunodéprimés, Pseudomonas aeruginosa possède une conjonction de mécanismes de résistance naturel et est capable d'acquérir de multiples mécanismes de résistances le rendant multirésistant aux antibiotiques.
Ainsi dans l'étude européenne de prévalence (EPIC Study), la proportion des souches de sensibilité diminuée à l'imipénème , la ciprofloxacine, la pipéracilline et la ceftazidime était respectivement entre 16%-24%, 8%-37%, 5%-26% et 2%-16% (3). Plus récemment Paramythioutou et col, dans une étude rétrospective réalisée au CHU Bichat Claude-Bernard (4) le taux de résistance à l'ensemble des quatre antibiotiques majeurs anti pseudomonas était de 10,5%. Prés de la moitié d'entre eux étaient par ailleurs résistants aux aminosides.
Ces chiffres permettent d'expliquer le nombre élevé d'antibiothérapies empiriques inadéquates en cas d'infections à Pseudmonas aeruginosa.
Mécanismes de résistances
Pseudomonas aeruginosa est un bacille à Gram négatif non fermentatif, fin, mobile à ciliature polaire, aérobie strict, oxydase positive. Ce germe est très répandu dans l'environnement. C'est un saprophyte du sol humide et des plantes qui sont la source de la contamination animale et humaine.
Chez Pseudomonas aeruginosa les mécanismes de résistance sont multiples. Cette bactérie possède des mécanismes de résistance naturels et des mécanismes acquis.
-Mécanismes de résistances naturels :
Ces mécanismes sont essentiellement représentés par, une β lactamase chromosomique de classe C, une imperméabilité naturelle aux antibiotiques proportionnellement plus importante que chez les entérobactéries et enfin l'existence d'une pompe à efflux exprimée constitutivement lui permettant de résister simultanément à plusieurs familles d'antibiotiques (MexAB-OprM).
Cette espèce bactérienne est donc naturellement résistante aux pénicillines du groupe A, aux céphalosporines de première et deuxième génération, au chloramphénicol, aux tétracyclines et au triméthroprime.
-Mécanismes de résistances acquises :
A cette résistance naturelle s'ajoute une résistance acquise dont le support est autant chromosomique que plasmidique.
La résistance acquise peut concerner une modification de l'expression de la céphalosporinase (augmentation de la synthèse réversible ou irréversible), une diminution de la perméabilité ou une augmentation des mécanismes d'efflux (MexOprNC type 1 : diminution de la sensibilité à l'imipénème et augmentation de la sensibilité au cefotaxime : souche hypersensible ; ou bien type 2 avec une diminution de la sensibilité au céfépime).
Plusieurs autres β lactamases peuvent être acquises avec une différence de sensibilité variable selon les antibiotiques ( Tableau N°1):
- β lactamases de classe A ou pénicillinases à spectre étendu (BLSE) : type TEM, PER, VEB, GES.
- β lactamases de classe D ou Oxacillinases à spectre étroit (Oxa 1 à 10) ou à spectre large (Oxa 11 ...).
- β lactamases de classe B ou imipénèmases : VIM, IMP.
La résistance aux aminosides est véhiculée principalement par un mécanisme enzymatique permettant l'hydrolyse de l'antibiotique et/ou un mécanisme d'efflux.
La résistance aux fluoroquinolones est principalement due à la modification de la cible (topoisomérases) et rarement associé au mécanisme d'efflux.
La résistance à plusieurs familles d'antibiotiques peut être véhiculé par un même mécanisme avec un bénéfice énergétique (fittness) favorable à la bactérie (ex : MexEF-OprN : résistance à la ciprofloxacine et à l'imipénème).
L'association de plusieurs mécanismes de résistance aux β lactamines (une ou plusieurs β lactamases et/ou un phénomène d'imperméabilité ou d'efflux) rend indispensable la communication entre le microbiologiste et le prescripteur au vu de la sensibilité exacte (CMI et/ou diamètre) du P. aeruginosa.
CMI selon les mécanismes de résistance aux β-Lactamines *
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Classe A |
Classe D |
Classe B |
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P. aeruginosasensible - PAO1 |
TEM-4 |
SHV2a |
VEB-1 |
PER-1 |
GES-1 |
OXA-35 |
VIM-2 |
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|
TIC |
16 |
> 512 |
> 512 |
> 512 |
512 |
> 512 |
> 256 |
> 512 |
|
|
TCC |
- |
32 |
64 |
256 |
256 |
64 |
256 |
> 512 |
|
|
Pip |
4 |
32 |
256 |
128 |
32 |
128 |
128 |
64 |
|
|
PTZ |
- |
8 |
64 |
ND |
ND |
64 |
64 |
16 |
|
|
CAZ |
2 |
8 |
32 |
512 |
128 |
32 |
2 |
256 |
|
|
FEP |
4 |
8 |
ND |
128 |
ND |
16 |
8 |
64 |
|
|
AZT |
1 |
16 |
32 |
> 256 |
256 |
4 |
16 |
0,25 |
|
|
IMP |
1 |
4 |
1 |
32 |
0,5 |
1 |
2 |
128 |
|
TIC : Ticarcilline ; TCC : Ticarcilline + AC clavulanique ; Pip : piperacilline ; PTZ : piperacilline + tazobactam
CAZ : Ceftazidime ; FEP : Cefepime ; AZT : Aztréonam ; IMP : Imipenem
Les principaux phénotypes de résistance sont détectables à la lecture des antibiogrammes (cf tableau 2)
Tableau N°2 : Principaux phénomènes de résistances, Mécanismes, Antibiotype
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Antibiotique |
Mécanismes
de Résistances |
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Imperméabilité Porine OprD |
Efflux MexAB-OprM |
Efflux MexXY |
Efflux MexCD-OprJ |
β lactamases AmpC |
Mutation de cibles |
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Imipenem |
I-R |
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Ticarcilline |
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I-R |
|
|
S-I-R |
|
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Aztréonam |
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I-R |
|
|
I-R |
|
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Ciprofloxacine |
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S-I |
S-I |
S-I |
|
I-R |
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Ofloxacine |
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I-R |
I-R |
R |
|
R |
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Gentamicine |
|
|
R |
|
|
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Amikacine |
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I-R |
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Tobramycine |
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S-I |
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Cefepime |
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|
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S-I-R |
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Pip/tazobactam |
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I-R |
|
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Ceftazidime |
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I-R |
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Cefsulodine |
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|
I-R |
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Quels traitements choisir en cas d'infections à Pseudomonas aeruginosa ?
Les objectifs d'un traitement antibiotique, quelqu'il soit sont dans le meilleur des cas de guérir un patient donné en obtenant une éradication des bactéries au sein du foyer infectieux. Puis si possible d'éviter, l'émergence de souches résistantes, ainsi que les surinfections, tout en évitant les effets indésirables.
-Rôle du traitement empirique :
Les données de la littérature suggèrent l'importance de l'adéquation du traitement initial en cas de traitement empirique. En effet nombreuses sont les observations mettant en évidence le risque de surmortalité en cas d'inadéquation de l'antibiothérapie initiale. Kollef et col (5) avaient déjà souligné l'importance du retard thérapeutique et ces répercussions en terme de mortalité. Ibrahim et col dans un travail s'intéressant au rôle du retard thérapeutique dans la mortalité des patients bactériémiques en réanimation avaient mis en évidence dans ce travail prospectif le rôle de l'inadéquation de l'antibiothérapie initiale dans la mortalité (RR= 2.18, IC 95% 1.77-2.69, p<0.001).
Si ces données sont claires en cas d'infections bactériennes, les données concernant les infections à Pseudomonas aeruginosa le sont moins. En effet ces infections surviennent sur des terrains fragilisés, des suites d'immunodépression transitoire ou définitive rendant l'interprétation des résultats plus difficile.
Vidal et collaborateurs (6), s'intéressant au devenir des patients atteints de bactériémies et plus spécifiquement au rôle de l'antibiothérapie, ne mettaient pas en évidence de corrélation entre la mortalité et le retard thérapeutique. Dans ce travail le délai moyen d'administration des antibiotiques était de 1,6 jours. Pour Kang et collaborateurs (7), le retard thérapeutique au en cas de bactériémies à Pseudomonas aeruginosa était responsable d'une surmortalité évaluée à 30 jours. Dans ce travail la mortalité était de 27,7% en cas d'inadéquation de l'antibiothérapie dans les 24 premières heures et atteignait 54,8% des cas en cas d'inadéquation de l'antibiothérapie au cinquième jour.
Toutefois si l'on admet l'importance de l'adéquation de l'antibiothérapie initiale, il ne faut pas oublier les risques individuels et collectifs engendrés par des antibiothérapies excessives ou à « trop » large spectre.
Mono ou Bithérapie ?
La prescription d'une bithérapie en maladie infectieuse est justifiée par 4 facteurs majeurs : Elargir le spectre, Augmenter la bactéricidie, Obtenir une synergie d'action et réduire les risques d'échec par sélection de mutants résistants.
Dans le cas des infections à Pseudomonas aeruginosa il est traditionnellement admis d'utiliser une bi thérapie. Toutefois à la relecture de la littérature certaines incertitudes persistent :
1-La bithérapie permet elle d'améliorer le pronostic des patients ?
Malgré les différentes études publiées à ce jour il est difficile de dire si une bithérapie en cas d'infection à Pseudomonas aeruginosa permet d'améliorer le pronostic vital des patients.
En effet dans une étude princeps observationnelle Bodey (8) mettait en évidence une supériorité en cas d'association de β lactamine et aminoside comparativement à l'utilisation d'un aminoside en monothérapie. Toutefois aucune différence n'était notable en cas de comparaison d'une bithérapie comportant une β lactamine et un aminoside à l'utilisation d'une β lactamine seule.
Cette étude rétrospective non randomisée réalisée chez des patients neutropéniques est d'interprétation difficile. Le décès chez ces patients présentant de nombreuses comorbidités ne pouvant être attribué aux seules modalités de prescription de l'antibiothérapie.
Dans l'étude observationnelle non randomisée de Leibovici et collaborateurs (9), concernant 2124 patients traités pour bactériémie à bacille à Gram négatif la mortalité des patients recevant une antibiothérapie inadéquate était significativement supérieure à ceux recevant une antibiothérapie adéquate. Dix sept pour cent des 789 patients recevant une monothérapie adéquate et 19% des 327 patients recevant une bithérapie adéquate décédés (différence non significative). Toutefois lorsque la monothérapie utilisée était un aminoside on notait une différence significative de mortalité sauf en cas d'infection urinaire. Dans cette étude l'analyse multi variée mettait en évidence une tendance non significative en faveur de la bithérapie en cas d'infection à Pseudomonas ou chez les patients neutropéniques. Plus récemment Chamot et collaborateurs (10) dans une étude rapportant une cohorte de 115 patients recevant une antibiothérapie empirique pour bactériémie à Pseudomonas aeruginosa, mettaient en évidence l'intérêt d'une bithérapie uniquement dans les 48 premières heures du traitement. En effet dans ce travail rétrospectif la mortalité survenue dans les premières 48 heures n'était ni corrélée à l'adéquation de l'antibiothérapie ni à la prescription d'une bithérapie. Quand à la mortalité évaluée à 30 jours, elle était significativement associée à l'adéquation de la bithérapie initiale et à la prescription d'une bithérapie dans les 48 premières heures. Toutefois il n'existait pas de différence significative en terme de mortalité lorsque l'on comparait les mono et bithérapies reçues au delà de la 48 ième heure. Ce travail suggérait donc une utilité de la bithérapie dans les 48 premières heures sans aucun apport en terme de réduction de mortalité au delà de cette limite.
Enfin une étude expérimentale (11) s'intéressant à l'endocardite de lapin à Pseudomonas aeruginosa ne mettait pas en évidence de différence significative entre une association de ceftazidime (50 mg/Kg/18 heures) et d'amikacine et une monothérapie par ceftazidime seul (50 mg/kg/12 heures). Il n'existait pas dans ce travail de différence significative en terme de réduction de la charge bactérienne (exprimée en cfu / vegétation).
2-En cas de bithérapie les risques d'échecs par émergence de mutants sont ils moindres ?
Si la bithérapie n'améliore pas le pronostic vital des patients elle pourrait éviter l'émergence de mutants résistants. Si tel était le cas sa prescription serait largement justifiée. Peu d'études se sont intéressées au rôle de la bithérapie dans la prévention des risques de sélection de mutants. Dans l'étude de Fantin et collaborateurs (12) et malgré un temps d'observation court (4 jours) la prescription d'une bithérapie (β lactamines, aminosides) comparativement à une monothérapie par β lactamine seule ne permettait pas de mettre en évidence de différence significative. En effet dans les deux groupes étudiés il n'existait pas de sélection de mutants. Toutefois lorsque l'on comparait à dose égale deux modes d'administration différents des β lactamines (toutes les 12 heures vs 18 heures) on notait l'apparition de mutants dans le deuxième groupe. Dans ce même travail les auteurs s'étaient intéressés aux risques d'émergence de souches de Pseudomonas aeruginosa résistantes au cefpirome et à la ceftazidime. L'émergence de souches résistantes aux antibiotiques utilisés n'était visible que lorsque les lapins traités recevaient des doses ne permettant pas d'obtenir des concentrations plasmatiques supérieures aux CMI pendant plus de la moitié du temps de perfusion.
Malgré leurs imperfections ces études permettent de nous rappeler l'importance de la pharmacocinétique des antibiotiques prescrits comme facteur de risque d'émergence de souches résistantes.
Rares sont les études cliniques qui se sont intéressées à la question. Toutefois certains auteurs ont abordés le problème par le biais des risques engendrés par le couple antibiotique bactérie.
Plusieurs auteurs avaient déjà mis en évidence le risque d'émergence de bacille à Gram négatif résistants aux fluoroquinolones et la prescription préalable de fluoroquinolones.
Plus récemment certains auteurs se sont intéressés au rôle de certaines classes antibiotiques et au risque d'émergence de souches résistantes. Ainsi dans l'étude de Y Carmeli (12), le risque d'émergence de souches résistantes à un antibiotique étudié (imipénème, ciprofloxacine pipéracilline ,) était respectivement associé en analyse multivariée à la prescription préalable d'imipenem (RR=44), de ciprofloxacine (RR=9,2) et de pipéracilline (RR=5,2). Seule la prescription préalable de ceftazidime dans cette étude n'était pas associée au risque d'émergence de mutants résistants à cet antibiotique. Quand au risque d'émergence de souches résistantes aux 4 antibiotiques étudiés seule la prescription préalable d'imipenem était significativement associée au risque. Un élément intéressant, dans ce travail le risque d'émergence de souches résistantes n'était pas diminué en cas d'utilisation d'une association comportant des aminosides
Dans une étude s'intéressant aux facteurs de risques d'émergence de souches résistantes à la pipéracilline-tazobactam, Harris et collaborateurs (13) avaient mis en évidence que la prescription de plusieurs antibiotiques (pipéracilline-tazobactam, imipenem, aminoglycosides, céphalosporines de troisième génération) était associée au risque de sélection de germes résistants.
Outre la relation entre prescription préalable d'un antibiotique donné et émergence de souches résistantes à ce même antibiotique, nombreux sont les auteurs qui ce sont intéressés au risque d'émergence de souches dites « multirésistantes ».
Dans le travail de Lepper et collaborateurs (14) la prescription préalable d'imipénème semblait associer à l'émergence de souches de Pseudomonas aeruginosa résistantes aux β lactamines. Ces résultats confortent ceux de Carmeli (13) qui mettait en évidence une forte corrélation entre la consommation d'imipénème et l'émergence de souches résistantes aux différentes β lactamines (OR=44).
Enfin très récemment (4) l'étude de facteurs de risques d'acquisition de souches dites « multirésistantes » (résistantes à la pipéracilline, la ceftazidime, la ciprofloxacine, et l'imipénème) a mis en évidence en analyse multivariée une corrélation significative avec la durée d'utilisation de la ciprofloxacine (RR=11 ; 95%IC, 1,27-32,9).
Ces études permettent de souligner les risques induits par la prescription de certaines classes thérapeutiques. Toutefois il ne faut pas à l'heure actuelle tirer de conclusions hâtives. En effet ces études restent d'interprétation difficile du fait de multiples biais méthodologiques. La nature rétrospective de ces travaux, l'absence de randomisation, l'analyse des seuls prélèvements microbiologiques cliniques, l'absence d'étude moléculaire comparative, et enfin la comparaison de différents mécanismes de résistance ne permettent pas d'incriminer une classe thérapeutique dans le risque de sélection de souches résistantes.
3-Durée et indication de la bithérapie
Aux vues des données actuelles ne mettant pas en évidence de bénéfices certains de la bithérapie et à la vue des risques de sélection de mutants résistants, l'utilisation d'une bithérapie semble encore nécessaire au moins en début de traitement, d'autant plus que l'antibiotique choisi sera à « haut risque » de sélection de mutants. En tout état de cause quelque soit l'association choisie, elle devra être de courte durée (3 à 5 jours) et il faudra s'assurer d'emblée du mode et des doses administrées afin de s'affranchir des risques propres à un sous dosage antibiotique.
En effet si les auteurs se sont intéressés aux risques d'émergence de souches résistantes en fonction des classes antibiotiques utilisées, rares sont les études qui ont analysés de façon concomitante les modalités d'administration et les taux plasmatiques ou mieux encore les taux au site de l'infection. Une antibiothérapie ne pouvant être considérée comme adéquate du simple fait que la souche isolée soit sensible à l'antibiotique utilisé. De plus si les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ne paraissent pas jouer un rôle important dans les infections banales ou peu graves, en réanimation la question semble cruciale (15)
La particularité des patients de réanimation vient essentiellement du fait de l'impossibilité de prédire leur volume de distribution. En effet nombreuses sont les situations qui augmentent les volumes de distribution tel le choc septique, les oedèmes localisés, le SDRA, les brûlures étendues, l'insuffisance cardiaque, les défaillances multiviscérales ...). De plus la fréquence des insuffisances rénales chez nos patients de réanimation nous amène sans le savoir ni le vouloir à sous doser nos traitements, y compris anti infectieux (15)
Quels sont les paramètres qui permettent une administration optimale ?
Selon les antibiotiques utilisés les paramètres permettant de prédire une efficacité thérapeutique sont différents. Dans un premier temps il est indispensable de connaître les concentrations minimales inhibant la croissance de 90% des souches des différentes molécules anti pseudomonas utilisables (cf tableau).
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Molécule
antibiotique |
CMI
(mg/l) |
|
Pipéracilline-tazobactam |
4/2 |
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Ceftazidime |
1 |
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Imipénème |
1 |
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Ciprofloxacine |
0,25 |
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Amikacine |
4 |
L'utilisation de β lactamines (antibiotique temps dépendant) impose l'obtention de concentration plasmatique supérieures aux CMI et ceci pendant au moins la moitié du temps de l'intervalle de perfusion. Ceci impose la réalisation de doses répétées. Afin d'obtenir de tels paramètres plasmatiques il semble indispensable soit d'opter pour des modalités de perfusions continues soit l'administration de doses unitaire élevée (2g) avec des intervalles de 08 heures, modalité qui permettrait d'obtenir une concentration plasmatique supérieure à la CMI pendant plus de 92% de la durée du temps de perfusion (16).
Dans ce contexte la dose de charge aurait des avantages théoriques qui seraient : l'obtention rapide de concentration efficace, la réduction du délai afin d'atteindre une concentration > à la CMI, minimiser le risque de sous dosage en cas de volume de distribution élevé, et enfin favoriser la rapidité de la diffusion extravasculaire.
L'utilisation d'aminosides (antibiotique concentration dépendante) impose l'obtention de pic de concentration élevé. Ainsi le rapport PIC/CMI serait un indicateur de traitement optimal pour certains auteurs.
Enfin pour l'utilisation des fluoroquinolones depuis les travaux de Forrest et collaborateurs, il est admis que le meilleur indicateur d'optimisation du traitement pour cette classe thérapeutique soit le rapport ASC/CMI >125. En effet un travail important a permis de déterminer la dose optimale de ciprofloxacine à 400 mg x 3/jour, appliquée pour les infections à P.aeruginosa, déterminée pour une valeur-seuil d'AUIC à 125 et prédictive de la guérison clinique et microbiologique (17-18).
Au vu des différentes données, nous proposons l'utilisation, en cas de suspicion d'infection à Pseudomonas aeruginosa d'une bithérapie incluant une β lactamine et un aminosides en prenant en compte les risques de résistance induits par les molécules préalablement prescrites. Par ailleurs il nous parait raisonnable d'éviter les molécules à haut risque de sélection de souches résistantes (imipénème, fluoroquinolone) tout en respectant l'écologie locale.
Concernant les doses optimales la fréquence des situations responsables de sous dosage et les risques d'échec thérapeutique, et écologiques individuels et collectifs doivent nous amener en réanimation à considérer l'utilisation de doses antibiotiques initiales élevées. Les dosages antibiotiques, du fait des difficultés techniques ne semblent pas indispensables, toutefois en cas de traitements prolongés leur réalisation devra être guidée par les risques de toxicité inhérente aux molécules utilisées.
Conclusion :
Les données concernant les infections à pseudomonas sont multiples mais encore incomplètes. A ce jour peu de travaux permettent de conclure à la supériorité de la bithérapie ou non. Au regard de la littérature il semble difficile de définir le traitement optimal en cas de bactériémie à Pseudomonas aeruginosa. Cette difficulté semble s'accroître en réanimation du fait de la fragilité des patients et des risques de sous dosage induit par des volumes de distribution variables. Une telle inadéquation serait certainement responsable de sélection de mutants résistants voire d'émergence de souches multirésistantes, et probablement responsable d'une surmorbidité voire surmortalité. A ce stade et afin d'éviter des difficultés thérapeutiques futures nous obligeant à utiliser d'anciennes molécules toxiques, quelques recommandations semblent nécessaires.
En maladie infectieuse et plus particulièrement en réanimation l'initiation d'une antibiothérapie est dans la majeure partie des cas empirique (au moins pour les 48 premières heures), il est donc raisonnable d'éviter, si l'écologie locale et le foyer infectieux en cause le permettent, les molécules à haut risque de sélection de mutants (ciprofloxacine, imipénème) et quelque soit la molécule utilisée d'éviter le sous dosage en adaptant les modalités thérapeutiques au terrain et au foyer concerné.
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