JOURNEE DU 2003/06/18

Corticoïdes et méningites bactériennes

par le Professeur Michel Wolff, Hôpital Bichat, Paris

COMPTE RENDU DE LA REUNION: JF Timsit:

La méningite bactérienne reste une infection grave motivant fréquemment le recours à la réanimation. Alors que les méningites à Haemophilus ont quasiment disparu avec la vaccination, que les méningites listériennes sont relativement rares (50 cas par an dans le réseau Epibac), la méningite à pneumocoque reste une pathologie fréquente, touchant environ 500 patients par an en France, et sévère puisque sa mortalité atteint 20 %, beaucoup plus importante dans les pays en voie de développement (40 à 50 %) que dans les pays industrialisés (10 à 20 %).
Cependant dans les pays industrialisés, même avec une amélioration du traitement symptomatique et du traitement antibiotique, la mortalité des méningites, en particulier à pneumocoque, reste élevée aux alentours de 20 % et stable entre les séries anciennes [1] et plus récentes [2, 3].
C’est pourquoi toutes les stratégies destinées à limiter la mortalité et les séquelles des méningites à pneumocoque doivent être utilisées.
Ces stratégies passent par une prévention de la maladie (vaccination, une antibiothérapie qui doit être la plus précoce possible, une réduction de l’hypertension intracrânienne, et une prévention et un traitement précoce des complications nosocomiales).
L’inflammation méningée joue un rôle majeur dans le développement de complications intra-cérébrales des méningites bactériennes et la diminution de cette inflammation pourrait avoir un effet bénéfique pour le pronostic des patients.

I - En quoi la physiopathologie de la méningite bactérienne peut aider à comprendre l’intérêt éventuel de manipuler la cascade inflammatoire ?

La physiopathologie des méningites bactériennes permet de comprendre l’intérêt de la corticothérapie éventuelle. L’acquisition d’une méningite bactérienne dépend bien sûr de la virulence des germes, ces germes colonisent l’oropharynx et le nasopharynx puis diffusent par voie hématogène et ensemencent le LCR par voie hématogène, probablement essentiellement par l’intermédiaire des plexus choroïdes péri-ventriculaires. La réaction inflammatoire systémique, et surtout, locale est responsable d’un œdème cérébral cytotoxique. Celui-ci est responsable d’anomalies métaboliques locales entraînant une diminution du pH et une vasodilatation aggravant encore la pression intracrânienne et l’œdème cérébral. Par ailleurs l’inflammation entraîne une vascularite qui elle même est responsable d’ischémie cérébrale. Cette ischémie cérébrale étant aussi aggravée par la diminution de pression de perfusion cérébrale induite par l’œdème [4]. Ce cercle vicieux des altérations neuronales est responsable de l’œdème cérébral, de l’hydrocéphalie, de l’ischémie cérébrale et des phénomènes de thrombophlébite cérébrale, elles-mêmes responsables de l’évolution défavorable des méningites bactériennes. A l’échelon cellulaire l’inflammation cérébrale est essentiellement liée à une activation du NFkB qui entraîne une activation de la cascade cytokinique pro-inflammatoire (TNFa, IL1b) des chémokines et des molécules d’adhésion (ICAM 1). La stimulation leucocytaire et cytokinique entraîne une libération de radicaux libres et une libération d’enzymes protéolytiques de type métallo-protéinase (MMP8 et MMP9) responsables de l’accumulation de métabolites toxiques intra-cérébraux.
Enfin il existe une corrélation entre les taux de MMP9 et les séquelles neurologiques sur une petite série clinique d’enfants atteints de méningite bactérienne à Haemophilus influenzae [5].
Des molécules diminuant l’activation du NFkB (anti-Caspase) ou anti MMP8 ou MMP9 sont à l’étude. Les propriétés anti-inflammatoires des corticoïdes et leur action sur le NFkB ont d’ailleurs depuis longtemps été suspectées et testées.

II - Intérêt des corticoïdes : modèles animaux

Depuis 1985 [6] l’efficacité des corticoïdes pour diminuer l’eau intra-cérébrale et la pression intracrânienne en cas de méningite bactérienne a été suspectée. Dans un modèle de méningite à pneumocoque du lapin, les auteurs ont montré que l’administration de corticoïdes seuls permettait de diminuer les taux de lactate dans le LCR ainsi que l’augmentation de la pression de perfusion intra-cérébrale et de l’eau intra-cérébrale. L’effet était plus important avec la Dexaméthasone qu’avec la Méthylprédnisolone. Cette étude est le seul rationnel pour l’utilisation préférentielle de la Dexaméthasone dans cette indication.

Dans une autre étude [7] les auteurs ont étudié l’influence du délai de mise en route des corticoïdes par rapport à la mise en route des antibiotiques. Dans ce modèle de méningite à Haemophilus influenzae, les corticoïdes diminuaient l’inflammation du LCR (représentée par les taux de TNF Alpha dans le LCR) uniquement s’ils étaient administrés en même temps que la première dose d’antibiotique. Si les corticoïdes étaient administrés 1 h après la première dose d’antibiotique le pic de concentration de TNF Alpha obtenu n’était pas diminué significativement par l’utilisation des corticoïdes. La leucocytose du LCR mesurée 20 h après l’infection était par contre significativement diminuée que les corticoïdes soient administrés en même temps que les antibiotiques ou 1 h après.

III - Effets de la corticothérapie sur l’hydrodynamie et l’inflammation du LCR chez l’enfant :

Odio et collaborateurs [8] ont mesuré la pression régnant dans le LCR lombaire des enfants atteints de méningite en fonction qu’ils aient ou non reçu de la Dexaméthasone. La pression de perfusion cérébrale était définie par la différence entre la pression artérielle moyenne et la pression du LCR lombaire. Dans cette étude la pression de perfusion cérébrale était significativement améliorée par l’utilisation de Dexaméthasone à la 12ème heure de l’infection. Parallelement, l’inflammation du LCR semblait moindre à la 12ème heure comme le reflétait les taux de TNF et de PAF significativement plus bas dans le groupe antibiotique + Dexaméthasone. Cette étude venait confirmer les données recueillies par Lebel et coll. [9] qui avaient retrouvé à la 24ème heure une diminution plus franche de la protéinorachie et des lactates et une augmentation plus franche de la glycorachie chez les patients recevant une antibiothérapie associée à la Dexaméthasone.

IV - Intérêt des corticoïdes : étude clinique

Les principales études cliniques d’avant les années 90-2000 ont été résumées dans une méta-analyse parue dans le JAMA en 1997 [10]. Dans cette étude il apparaissait que la Dexaméthasone diminuait les séquelles auditives des méningites à Haemophilus. Pour les méningites à pneumocoque si la Dexaméthasone était administrée avant ou en même temps que la première dose d’antibiotique il existait une diminution significative des séquelles auditives. Cette méta-analyse ne permettait pas de conclure significativement concernant les déficits neurologiques et la mortalité. Une seule étude pédiatrique ancienne [11] avait permis de montrer une diminution significative de la mortalité induite par l’utilisation de Dexaméthasone (41 % versus 13.5 % P < 0 .02). Mais cette étude ancienne ou l’antibiothérapie n’était pas optimale avait été largement critiquée.
Plus récemment une étude randomisée a été publiée par Thomas et coll. [12]. Elle n’a pas permis de mettre en évidence de différences significatives de mortalité induite par la Dexaméthasone dans les méningites bactériennes de réanimation bien qu’il existait une certaine tendance (taux de guérison complète 52 % dans le bras placebo, versus 74 % dans le bras Dexaméthasone, P= 0.071).

Deux études plus importantes méritent d’être détaillées dans ce domaine. - Déxaméthasone dans les méningites bactériennes de l’enfant au Malawi :[13] Cette étude a inclus des enfants de 2 mois à 13 ans et a comparé en double aveugle l’utilisation de Dexaméthasone ou de placebo pendant 48 h. La Dexamethasone était administrée 5 à 10 minutes avant la première dose d’antibiotique. Le critère de jugement était la mortalité à 6 mois, les critères secondaires étaient la mortalité hospitalière et les séquelles à 6 mois. Cette étude a inclus 598 enfants (pneumocoque 40 %, Haemophilus 28 %, méningocoque 11 %, salmonelles 13 %). Elle n’a montré aucune différence en terme de mortalité (RR=1, intervalle de confiance : 0.8-1.25) ni en terme de séquelle neurologique, Dexaméthasone 28 % versus placebo 28 % (RR=0.99, intervalle de confiance 0.78-1.27). Les résultats totalement négatifs de cette étude ont été cependant critiqués puisque les enfants inclus dans cette étude étaient souvent dénutris et porteurs de pathologie chronique (VIH+ 31 %, impaludation 18 %). Par ailleurs le traitement antibiotique était sub-optimal puisqu’il comprenait en première intention de la pénicilline G et du Chloramphenicol et que respectivement 20 et 17 % des pneumocoques résistaient à ce type de traitement. Enfin, l’association peni G- Cloramphenicol entraîne dans les modèles expérimentaux une lyse bactérienne moins franche qu’un traitement par céphalosporine de 3ème génération.
- Dexaméthasone précoce dans les méningites bactériennes de l’adulte [3] Cette deuxième étude a étudié des adultes de plus de 16 ans avec une méningite purulente. Les patients recevaient en double aveugle soit 10 mg 4 x pendant 4 jours de Dexaméthasone, soit un placebo, associé à une antibiothérapie initiale par amoxicilline. Le critère de jugement était l’évolution défavorable à 8 semaines, définie par l’existence de séquelles neurologiques. Les critères de jugement secondaire étaient la mortalité à la 8ème semaine, les séquelles neurologiques et auditives, les complications hémorragiques et infectieuses. Cette étude a inclus 301 malades, dont 108 pneumocoques. Les patients avaient un score de Glasgow moyen à 12 et étaient comateux dans ¼ des cas.
Dans cette étude le taux d’évolution défavorable était de 25 % dans le bras placebo versus 15 % dans le bras Dexaméthasone (p = 0.03). Cette différence était essentiellement liée à l’efficacité sur les méningites à pneumocoque (placebo 52 % vs Dexamethasone 26 % , p = 0.006).
La Dexaméthasone améliorait aussi de manière significative dans l’ensemble de la population la mortalité (15 vs 7 %) surtout d’un effet bénéfique sur les méningites à pneumocoque (34 vs 14 %).
Pour les méningites à méningocoques la mortalité dans le bras placebo était de 2 % alors que la mortalité était dans le bras Dexaméthasone était de 4 % (NS). La Dexaméthasone n’entraînait pas de complications hémorragiques. Il existait 8 infections fungiques dans le bras Dexaméthasone vs 4 dans le bras placebo (NS).
Cette étude montrait donc une efficacité indiscutable de la corticothérapie par Dexaméthasone 40 mg pendant 4 jour sur les méningites de l’adulte purulentes.
Il faut cependant noter que cette étude a nécessité 8 ans d’inclusion, que le Glasgow médian des patients était de 12 donc nettement supérieur à celui des patients classiquement admis en réanimation, que les pneumocoques de cette étude étaient tous sensibles à la Penicilline G, situation non retrouvée en France.
Enfin la Dexaméthasone, bien qu’elle diminuait la mortalité, ne diminuait pas significativement les séquelles neurologiques de la maladie.
L’effet bénéfique de la Dexaméthasone était d’autant plus net que l’état des patients était sévères (Glasgow < 12).

V - Corticoïdes dans les méningites bactériennes en réanimation : conséquences pratiques.

Les études physiopathologiques cliniques et randomisées décrites plus haut suscitent un certain nombre de questions.

- Les corticoïdes doivent-ils vraiment être administrés au plus tard en même que la première dose d’antibiotiques :
Dans une étude épidémiologique rétrospective réalisée dans le service de réanimation à l’Hôpital Bichat, la corticothérapie n’étaient administrée avant ou en même temps que la 1ère dose d’antibiotique que dans 10 cas (soit moins du 1/3 des patients ayant effectivement reçu des corticoïdes pour leur méningite à pneumocoque). Il est en effet très fréquent que les patients soient adressés dans le service ayant déjà reçu une première dose d’antibiotique mais n’ayant pas reçu de corticoïdes. Il n’existe pas d’étude randomisée positive comparant une corticothérapie administrée plus tardivement et l’absence de corticoïdes dans les méningites bactériennes. Compte tenu des données expérimentales (cf supra), il est possible que dans ce cas la corticothérapie soit moins efficace.
Cependant l’étude épidémiologique de Auburtin et col. [2] a montré un effet bénéfique de la corticothérapie même administrée tardivement dans les méningites à pneumocoque hospitalisées en réanimation.

- Si le germe n’est pas un pneumocoque :
L’efficacité des corticoïdes dans les méningites à Haemophilus de l’enfant est acceptée depuis longtemps mais cette pathologie est de plus en plus rare et n’est pas un problème pour les réanimateurs. Concernant la méningite à méningocoque, l’efficacité des corticoïdes semble modérée ou nulle et n’est actuellement pas conseillée.

- Les corticoïdes risquent-il de diminuer la diffusion méningée des antibiotiques :
Certains antibiotiques clés dans le traitement des méningites bactériennes (bêta-lactamines, vancomycine, aminosides) pénètrent bien dans les méninges à condition qu’elles soient enflammées. A l’inverse, la diffusion méningée des fluroré-quinolones et de la rifampicine semble peu influencés par l’inflammation méningée.
La corticothérapie pourrait, si elle diminue beaucoup la concentration méningée de certains antibiotiques, diminuer l’efficacité bactéricide des céphalosporines de 3ème génération ou de la Vancomycine qui sont les médicaments notamment recommandés dans cette pathologie en première intention. Cette diminution de concentration n’aurait probablement pas beaucoup d’impact pour les souches de pneumocoques très sensibles aux antibiotiques (dans ce cas la rapport entre la concentration obtenue dans le LCR et la CMI du germe resterait très supérieure à 10). Par contre, cette diminution d’inflammation pourrait avoir un effet néfaste si les germes sont d’une sensibilité moindre aux antibiotiques.
Dans un modèle de méningite à pneumocoque de lapin, la Dexaméthasone diminue un peu les concentrations de Vancomycine et de céphalosporine de 3ème génération obtenues dans le LCR [14]. Dans cette étude, si le pneumocoque a une CMI à la Ceftriaxone à 1 mg/l et à la Vancomycine à 0,25 mg/l, la Dexaméthasone a diminué la bactéricidie obtenue avec la Ceftriaxone mais ne diminuait pas la bactéricidie obtenue par l’association Ceftriaxone – Vancomycine.
A l’opposé, sur une souche dont la CMI à la Ceftriaxone était plus élevée (4 mg/l), la Dexaméthasone diminuait la bactéricidie obtenue dans le LCR avec l’association Ceftriaxone – Vancomycine.
Fait intéressant, l’association de Ceftriaxone – Rifampicine gardait une bactéricidie excellente, que la Dexaméthasone soit utilisée ou non (CMI à la Rifampicine de la souche étudiée 0,008 mg/l). Ces arguments expérimentaux inquiétants sont contre-banlancés par l’absence de différence de délai de stérilisation du LCR dans les études randomisées comparant Dexaméthasone et placebo et par des concentration finalement correctes de céphalosporine de 3ème génération ou de Vancomycine obtenues in vivo.

Conclusion :

Dans l’état actuel, la Dexaméthasone à la dose de 40 mg/jour pendant 4 jours devrait être associée au traitement antibiotique des méningites à pneumocoque ou présumées telles. En cas de souche de pneumocoque de sensibilité réduite aux bêta-lactamines ou si l’évolution infectieuse n’est pas favorable, il convient de mesurer les concentrations d’antibiotiques dans le LCR. Un suivi prospectif des malades admis en réanimations et traités par corticoïdes est cependant souhaitable pour voir si il persiste une efficacité des corticoïdes en dehors d’études randomisées et en particulier si les corticoïdes sont administrés après les antibiotiques. D’autres traitements modulant l’inflammation seront probablement proposés dans le futur dans le traitement des méningites bactériennes (inhibiteur des Caspases, anti-oxydants, N Methyl-D-Aspartate, inhibiteurs des métallo-protéinases matricielles [MMP8 et MMP9]).

REFERENCES
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